Актуальность
В основе лечения избыточного веса и ожирения лежит рациональная диетотерапия, основанная на уменьшении калорийности рациона. Но основную роль в диетотерапии ожирения придают жирам и легкоусвояемым углеводам, поэтому многие авторы для снижения калорийности рациона питания больных с избыточным весом традиционно рекомендуют в первую очередь снижать количество жиросодержащих продуктов и углеводов с высоким гликемическим индексом (ГИ), которые быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способствуя резкому увеличению выброса инсулина, и при одновременном повышении доли белка в рационе, отдавая предпочтение, среди различных видов животных белков, молочным продуктам, стабильно показывающих благоприятное воздействие на регуляцию глюкозы, массу тела и снижение риска развития сахарного диабета 2 типа (СД-2) [47, 74, 75].
Учет влияния продуктов на секрецию инсулина является обязательным, т. к. в настоящее время известно, что одной из причин возникновения и развития ожирения и его осложнений является инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторный гиперинсулизм, направленный на поддержание нормального метаболизма глюкозы [1]. Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия часто наблюдаются одновременно и повышенные концентрации инсулина является причиной инсулиновой резистентности [43]. При этом молочный белок вызывает более значительный инсулиновый отклик, чем предполагалось, исходя из низкого ГИ. Учитывая это, снижение нагрузки на инсулярный аппарат, достигаемое диетотерапией, крайне важно в лечении ожирения.
Инсулинорезистентность — это снижение чувствительности тканей к эндогеннонному или экзогенному инсулину. К инсулинозависимым тканям относятся мышечная, жировая и печеночная. В клетки этих тканей глюкоза поступает только после взаимодействия инсулина с его рецептором, активации тирозинкиназы рецептора и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) и других белков, обеспечивающих перемещение везикул с белком переносчиком глюкозы (GLUT- 4) из внутриклеточного пространства к плазматической мембране.
Доказано, что ИР напрямую зависит от степени ожирения и диагностируется у лиц с избыточной массой тела задолго до манифестации СД. Сниженный инсулинозависимый транспорт глюкозы приводит к тому, что поджелудочная железа увеличивает продукцию инсулина для преодоления инсулинорезистентности и развивается гиперинсулизм. В большинстве случаев высокие уровни инсулина являются первоочередным фактором и приводят к инсулинорезистентности и ожирению [35].
К примеру, жестко контролируя уровень сахара в крови при лечении диабета требуются значительные дозировки инсулина, что приводит к гиперинсулинемия с прогрессивным увеличением веса, даже при сокращении калорийности питания [23]. DelPrato и соавт. [13] показали, что индицирование гиперинсулинемия в физиологических концентрациях в течение 48-72 часов в условиях нормогликемии приводит к снижению чувствительности к инсулину на 20-40% у здоровых людей.
Инсулин является основным гормоном, регулирующим липогенез в жировой ткани, во-первых, путем притока ацетил-СоА и энергии в виде HAДФН, образующегося в пентозофосфатном пути, необходимых для синтеза жирных кислот.
Во-вторых, инсулин активирует ферменты ацетил-Коа-карбоксилазу, катализирующую превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, обеспечивающего двухуглеродистые строительные блоки для создания более крупных жирных кислот, и синтезу жирных кислот.
В-третьих, за счет притока глицерола, образующегося из 3-фосфоглицерата для образования триглицеридов. В-четвертых, он активирует фермент липопротеинлипазу. Кроме того, инсулин является мощным ингибитором липолиза в печени и жировой ткани благодаря способности ингибировать активность гормончувствительной липазы и в результате инсулин снижает содержание жирных кислот в крови [10].
Секрецию инсулина обуславливает намного больше факторов, чем гликемическая реакция на потребление углеводов. Для пищевых продуктов более важным показателем является инсулиновый индекс (ИИ). Эта величина, которая характеризует продукт питания с точки зрения инсулинового ответа на него. Продукты богатые белком [9, 24], в особенности молочные белки, имеют инсулиновый индекс непропорционально более высокий, порядка 90-98, чем можно было бы ожидать, исходя из гликемической реакции (15-30) [17, 42, 43, 77].
В рандомизированном перекрестном исследовании сравнивалось действие четырех видов белка: сывороточного протеина, тунца, индейки и яичного альбумина на постпрандиальную глюкозу, концентрацию инсулина, а также аппетит. Все типы белка вызвали инсулиновую реакцию, несмотря на ничтожное количество углеводов, и самый мощный инсулиновый ответ вызвал сывороточный протеин (все р < 0,001) [32].
Диетические белки, как и глюкоза, способны стимулировать секрецию инсулина напрямую. Но не только взаимодействие этих нутриентов с бета-клеткой островков Лангерганса, а также и интестинальные гормоны участвуют в стимуляции секреции инсулина. Инсулиновая реакция на молочные продукты коррелирует с содержанием незаменимых аминокислот с разветвленными цепями (англ. ВСАА), такими как лейцин, валин и изолейцин, с особым акцентом на лейцин [37, 42, 43, 46, 73], которые инициируют синтез двух пептидов, имеющих непосредственное отношение к инкреторному эффекту и получивших название глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).
Роль этих инкретинов заключается в снижении циркулирующих уровней глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина, одновременно подавляя высвобождение глюкагона, что снижает постпрандиальное повышение глюкозы. Синтезируются инкретины из общего предшественника, который носит название проглюкагон.
Проглюкагон метаболизируется по двум путям. С помощью фермента прогормонконвертазы-2 в альфа-клетках поджелудочной железы образуется глюкагон. В то же время в ЖКТ с помощью прогормонконвертазы-1 образуются ГПП-1 и ГПП-2. ГПП-1 и ГПП-2 вырабатываются L-клетками эндокринной части преимущественно дистального отдела (тощей и подвздошной) кишок. ГИП секретируется в виде одной биологически активной формы К-клетками, расположенными в верхних отделах тонкого кишечника (двенадцатиперстной и тощей кишках).
Получается, что из проглюкагона одновременно образуются два противоположных по действию вещества: глюкагон, являющийся антагонистом инсулина и повышающий уровень гликемии и инкретины, стимулирующие секрецию инсулина. Приблизительно 60% инсулина, секретируемого в ответ на прием смешанной пищи, является следствием эффекта инкретинов. Оба гормона имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы 5,5 ммоль/л [12, 39].
Среднее значение инсулина и инкретинов значительно больше при совместном приеме углеводной и белковой пищи, чем для углеводов или белка по отдельности [44]. В экспериментах, предварительная пищевая нагрузка молочной сывороткой с последующим стандартным высокоуглеводным завтраком повысила инсулин и ГПП-1 на 105% и 141% соответственно по сравнению с контролем (250 мл простой воды перед завтраком) [28]. В соответствии с этим различные источники белка по-разному воздействуют на постпрандиальную глюкозу крови.
Если потребление белка в одиночку не влияет на уровень глюкозы, и он остается стабильным [44], то смесь лейцина, изолейцина и валина резко повышает клиренс глюкозы после пищевой углеводной нагрузки за счет возросшего инсулина [42, 73]. Сывороточный протеин, богатый этими аминокислотами, наиболее эффективен в снижение гликемии [7, 21, 28]. Данный эффект безусловно является плюсом в контроле гипергликемии для больных СД, но, что происходит с глюкозой крови, и может ли ее избыток послужить источником образования «де ново» триглицеридов в печени, пока остается без ответа.
Более чем 30 лет назад была обнаружена ассоциация разветвленных аминокислот ВСАА с инсулинорезистентностью [14, 15, 20] и неоднократно подтвердилась впоследствии. Что удивительно, аминокислоты ВСАА, а не показатели липидного обмена, являются основными маркерами, наиболее тесно ассоциированными с чувствительностью к инсулину, что было подтверждено в исследованиях с участием лиц, страдающих метаболическим синдромом [25] и в группах китайских и азиатских мужчин c «относительно низкой массой тела» [62]. Повышенный базовый уровень концентрации BCAA был связаны с прогрессирующим ухудшением толерантности к глюкозе и индексом распределения глюкозы с течением времени у подростков через 2.3±0.6 лет наблюдения [65].
В исследование Fiehn [16] было показано, что лейцин и валин из более, чем 350 метаболитов были увеличены в афроамериканских женщин, страдающих СД-2. После 12 лет наблюдения, при сравнении 189 лиц у которых развился сахарный диабет и 189 лиц у которых он не развился, одинаковых по весу, липидному профилю и другим клиническим показателям, пять метаболитов имели самую высокую значимую связь с развитием диабета в будущем — лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин и тирозин. Эти и другие результаты [56, 57, 58, 34, 72] подчеркивают потенциальную ключевую роль метаболизма аминокислот в патогенезе резистентности к инсулину [70].
Вопрос, являются ли аминокислоты ВСАА просто маркерами резистентности к инсулину, или же они являются прямыми участниками развития инсулинорезистентности, привлекает повышенный исследовательский интерес. Интервенционные исследования показали, что кратковременная инфузия аминокислот вызывает периферическую резистентность к инсулину у здоровых людей, путем ингибирования транспорта глюкозы/фосфорилирования и, таким образом, снижения синтеза гликогена.
{foto_3}
Внутримышечная концентрация гликогена и глюкозо-6-фосфата контролировались с помощью 13C и 31Р ЯМР-спектроскопии. 2,1-кратное повышение плазменных аминокислот снизило утилизацию глюкозы на 25% (р < 0,01). Уровень синтеза мышечного гликогена снизился на 64% (р < 0,01), что сопровождалось снижением глюкозо-6-фосфата [11].
Если у грызунов аминокислота лейцин увеличивает толерантность к глюкозе [6, 7, 76], то у животных и человека лейцин ее снижает [4, 32, 41, 50, 63, 64, 66].
Замена 1% энергетической ценности рациона из углеводов на эквивалентное количество энергии из протеина было связано с 5 % повышением риска развития СД-2. А замена 1 % энергетической ценности из белка животного происхождения на растительный белок было связано с 18 % снижением риска СД-2. Эта ассоциация сохранялась после поправки на ИМТ [69].
Назначение 15г аминокислот ВСАА для женщин и 20г для мужчин в сутки в течение 3 месяцев в группах веганов и всеядных снизило чувствительность к инсулину у веганов. У всеядных таких изменений не наблюдалось, но при этом привело к увеличению экспрессии липогенных ферментных генов в жировой ткани [19].
В рандомизированном контролируемом исследовании ProFiMet [22] исследовалось влияние четырех изоэнергетических диет с умеренным содержанием жиров, но различным содержанием белка и зерновых волокон на аминокислотный профиль у людей с избыточным весом или ожирением с высокой степенью риска диабета. Базовый уровень аминокислот, в том числе с разветвленной цепью, в значительной степени был связан с ИР, висцеральной жировой массой и жировой инфильтрацией печени. Снижение содержания белка и увеличение зерновых волокон значительно снизили ИР.
Аналитическое моделирование показало, что изменение профиля аминокислот соотносятся с изменениями общей ИР и печеночной ИР на 70% и 62% соответственно. Еще в одном похожем исследовании сравнивались три типа диет (высокобелковая, с повышенным содержанием пищевых волокон и смешанная диеты) на чувствительность к инсулину. Доля энергии, получаемая из белков, углеводов и клетчатки распределились следующим образом: 17%, 52% и 14 г (контроль); 17%, 52% и 43 г (с повышенным содержанием волокон); 28%, 43% и 13 г (высокобелковая); 23%, 44% и 26 г (смешанная). Чувствительность к инсулину было на 25% выше после 6 недель в группе с повышенным содержанием пищевых волокон, чем в высокобелковой диете [71].
Существуют две точки зрения, объясняющие способность ВСАА вызывать инсулинорезистентность. Первая заключается в том, что аминокислоты и инсулин аддитивно активируют фермент мTOR (англ. mammalian target of rapamycin) или мишень рапамицина.
мTOR относится к группе серин-треониновых киназ, которая стимулирует трансляцию мРНК и синтез белков с помощью фосфорилирования S6 киназы-1(S6K1). Но S6K1 также негативно регулирует ИРС-1, как на уровне транскрипции, так и через прямое фосфорилирование (негативная обратная связь).
В ответ на инфузию аминокислот в организме человека или животных, сопровождающуюся хронической активацией сигнального пути мТOR/S6K1 и последующим ингибирующим фосфорилированием серина ИРС-1, его деградация, что ведет к резистентности и лежит в основе нарушения действия инсулина [10, 31, 36, 60, 63].
Авторы второй точки зрения указывают на то, что развитие резистентности к инсулину связана не с ВСАА как таковыми, а скорее с побочными продуктами катаболизма аминокислот, такими как С3 и С5 ацилкарнитины [41]. Прямая связь ВСАА и С3, С5 ацилкарнитинов демонстрируется ростом плазменных и тканевых уровней этих метаболитов в ответ на пероральный прием аминокислот ВСАА.
Причем важен тот факт, что помимо пищевых источников ВСАА, генетические вариации в экспрессии генов, кодирующих ключевые ферменты катаболизма ВСАА или белков в жировой ткани, могут быть еще одним фактором, влияющих на повышение аминокислот. В итоге, увеличение циркулирующих аминокислот из рациона питания, либо из-за генетических различий в метаболизме BCAA, приводит к увеличению пула BCAA.
Этот аминокислотный пул вступает в катаболические пути в скелетных мышцах и печени, с последующим увеличением циркулирующих С3 и С5 ацилкарнитинов. Следствием этого является образование промежуточных соединений пропионил-КоА и сукцинил-КоА. Эти субстраты «засоряют» цикл трикарбоновых кислот, аналогично влиянию избыточных жиров, приводя к снижению эффективности окисления жирных кислот и глюкозы, накоплению не полностью окисленных субстратов, митохондриальному стрессу, нарушению функции клеток и действия инсулина и, в конечном итоге, нарушению гомеостаза глюкозы, развитию ожирения и диабета [40].
В настоящее время известно, что инсулиновая реакция, вызванная аминокислотами, параллельно запускает секрецию глюкагона для предотвращения возможной гипогликемии, которую может вызвать высокий инсулин, если вместе с белками не поступают углеводы. Именно ГИП ответственен за высвобождение глюкагона в ответ на прием белковой пищи. Он подавляет секрецию глюкагона при гипергликемии, но повышает секрецию глюкагона во время гипогликемии или эугликемии, поэтому важно учитывать концентрацию глюкозы.
Было показано, что секреция глюкагона стимулируется ГИП исключительно при концентрации глюкозы ниже 5,5 ммоль/л, а при концентрации глюкозы более 5.5 ммоль/л он стимулирует выплеск инсулина [12, 37, 39]. Из вышесказанного можно логически предположить, что если белковая пища повышает одновременно инсулин и глюкагон, то глюкагон, являясь полным конкурентным антагонистом инсулина, должен нивелировать его эффекты, т.е. гликогенез, липогенез и синтез белка и, напротив, стимулировать гликогенолиз и липолиз.
Идея о том, что глюкагон способствует липолизу основана на том, что в жировых клетках есть рецепторы к глюкагону и в исследованиях «in vitro» было показано, что глюкагон усиливает липолиз в жировых клетках человека [39]. Однако, результаты на людях «in vivo» в естественных условиях показывают противоположный результат. Использование технологии тканевого микродиализа жировой ткани абдоминальной области во время эуглюкагонемии, гиперглюкагонемии и эугликемии с одновременной инфузией глюкозы показало, что внутритканевая концентрация глицерола не меняется во всех трех условиях (р = 0.98). Глицерол и свободные жирные кислоты плазмы крови также не отличались. Был сделан вывод, что гиперглюкагонемия, как таковая, не увеличивает интерстициальный глицерол (и, таким образом, липолиз) в подкожно жировой ткани [30].
В другом исследовании, при интерпретации полученных данных после локальной перфузии глюкагона и ГПП-1, как в ткани скелетных мышц (икроножной мышцы), так и в подкожно-жировую ткань в брюшной области, и последующем измерении содержания глицерола в диализате, не было обнаружено каких-либо значимых изменений в скорости липолиза в мышечной или жировой ткани.
А вот изопропилнорадреналин, химическое вещество, относящееся к группе катехоламинов, перфузированный после глюкагона и ГПП-1, значительно увеличил скорость липолиза (увеличение глицерола на 249% и 72% в диализате из жировой ткани и скелетных мышцах соответственно). Исследователи заключили, что ни глюкагон, ни ГПП-1 не влияют на скорость липолиза в подкожно-жировой ткани и скелетных мышцах человека [8]. Из этого следует, что в отличие от инсулина, главного липогенного гормона, глюкагон не является основным липолитическим гормоном.
Но еще более важен тот факт, что на преобладание липогенеза или липолиза влияет не абсолютная концентрация гормонов, а их соотношение. При постоянном соотношении инсулин/глюкагон не меняется скорость глюконеогенеза, кетогенеза, гликогенолиза, липолиза и продукции лактата [45]. Если это отношение увеличивается, то инсулин блокирует действие глюкагона. Он дозозависимо тормозит глюкагон-индуцированную продукцию вторичного мессенджера цАМФ в гепатоцитах, подавляет выход глюкагона, активируя активность К-каналов α-клеток и вызывая в результате гиперполяризацию мембран с прекращением электрической активности [39, 58].
Эксперименты показали, что из 20 аминокислот 17 глюкогенных сопоставимо стимулируют секрецию обоих гормонов, а аминокислоты с разветвленной цепью — валин, лейцин и изолейцин — повышают инсулин при подавлении секреции глюкагона [11, 33, 52, 55]. Смешанные растворы АК, содержащие примерно равные концентрации заменимых и незаменимых кислот, увеличивают примерно в два раза плазменные концентрации как инсулина, так и глюкагона. А, к примеру, соевый белок и казеин индуцируют различные соотношения инсулин/глюкагон.
Соевый белок имеет повышенное содержание заменимых аминокислот, таких как аргинин и глицин, и вызывает низкий постпрандиальный коэффициент инсулин/глюкагон, а казеин — высокий. Аргинин и глицин связаны с уменьшением, а аминокислоты с разветвленной цепью — с повышением уровня холестерина в сыворотке крови [54]. Белки растительного происхождения, обладая преимуществом в пользу продукции глюкагона, характеризуются сниженным уровнем липидов в сыворотке крови, ИФР-1 и способствуют снижению веса [38]. Увеличение же в рационе животных молочных белков, богатых разветвленными аминокислотами, смещает равновесие в сторону инсулина и приводит к увеличению веса.
Дополнительным подтверждением преобладающего влияния инсулина является быстрое снижение содержания неэстерифицированных жирных кислот НЭЖК в крови [12, 18], наступающее после приема сывороточного белка или аминокислот ВСАА и умеренное понижение уровня глюкозы в крови [18, 26, 27, 29, 61] в рандомизированных исследованиях.
Хотя эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что люди с избыточной массой тела и потребляющие большое количество молочных продуктов имеют сниженный риск развития инсулинорезистентности [47] и соблюдение рациона с высоким содержанием молочных продуктов приводит к снижению жировой массы тела, интервенционные исследования не находят последовательных результатов.
Так, в систематическом обзоре, из девяти рандомизированных исследований семь не нашли никаких существенных различий в массе тела между группами с высоким и низким потреблением молочных продуктов, а два исследования наблюдали значительно большее увеличение веса у пожилых людей в группе с высоким потреблением молочной продукции [5]. В проспективном 12-летнем исследовании найдена положительная связь между потреблением молочных продуктов и увеличением веса [51]. Имеются данные, что более высокое потребления молочных продуктов значительно связано с увеличением индекса массы тела (ИМТ), веса, окружности талии и снижением липопротеинов высокой плотности [53, 59, 68].
Все имеющиеся результаты работ, констатирующих обратную ассоциацию высокого потребления молочного белка со снижением массы тела, показаны только для лиц с избыточным весом, ожирением и метаболическим синдромом [47, 74, 75], т.е. зависят от исходной массы тела. Причина же снижения веса кроется в том, что молочный белок увеличивает чувство насыщения и уменьшает потребление пищи.
По данным экспериментов, увеличение сытости наблюдается после приема пищи с содержанием белка в диапазоне от 10% до 81% [48], что совпадает с высокими концентрациями лейцина, лизина, триптофана, изолейцина, треонина [67]. Инсулиновая реакция ассоциируется со снижением аппетита [49] и сывороточный протеин, наиболее активно воздействующий на инсулин, вызывает наибольшее снижение аппетита по сравнению с тунцом (р < 0.033), индейкой (р < 0,001) и яичным альбумином (р < 0,001) [29]. Сигналы сытости опосредуется также через пептиды кишечника, включающие холецистокинин и ГПП-1, оказывающие широкий спектр метаболических эффектов.
Незаменимые аминокислоты, образующиеся в процессе гидролиза белков, максимально эффективно стимулируют высвобождение данных пептидов, которые вызывают насыщение и задерживают опорожнение желудка. Предполагается, что регуляция процесса опорожнения желудка осуществляется путем связывания ГПП-1 с его рецепторами в головном мозге, что ведет к парасимпатической стимуляции ветвями блуждающего нерва и регуляции желудочной моторики [39, 48].
Немаловажно, что с инсулином из панкреатических бета-клеток в общий кровоток в ответ на стимуляцию питательными веществами секретируется гормон амилин, который также замедляет опорожнение желудка и снижает аппетит [2, 3]. Таким образом, снижение ожирения и инсулинорезистентности у людей можно объяснить снижением потребления пищи и скорости ее переваривания.
Выводы
1. В большинстве случаев высокие уровни инсулина являются первоочередным фактором и приводят к инсулинорезистентности и ожирению.
2. Молочный белок, особо богатый аминокислотами ВСАА, может способствовать увеличению массы тела: во-первых, за счет стимулирования значительно большей секреции инсулина, чем углеводы в отдельности, если потребляются незадолго до углеводной пищей, проявляя сахароснижающий эффект; во-вторых, BCAA и родственные метаболиты связаны с инсулинорезистентностью, ожирением, диабетом, являются предикторами развития сахарного диабета и однозначно реагируют на терапевтическое вмешательство; в-третьих, соотношение инсулин/глюкагон увеличивается после приема молочных белков, давая возможность инсулину проявить свое антилиполитическое действие.
Список используемой литературы
Автор и контакты:
Сергеева Ксения Владимировна, магистрант кафедры биохимии и биоэнергетики спорта им. Н.И. Волкова РГУФКСМиТ, эл. почта: sergeeva_xenia@mail.ru
Мирошников Александр Борисович, кандидат биологических наук, начальник отдела «Нутрицевтики» НИИ спортивной медицины РГУФКСМиТ, эл. почта: benedikt116@mail.ru
