Мирошников А.Б.
ФГБОУ ВО «Российский государственный университет физической культуры, спорта, молодежи и туризма (ГЦОЛИФК)» (РГУФКСМиТ)
Резюме. Человечество использовало большое количество диет, пытаясь справиться с ожирением, улучшить качество жизни и решить конкретные проблемы со здоровьем. Среди диет, разработанных для решения проблем со здоровьем, кетогенная диета имеет долгую и изменчивую историю. Разработанная в 1920-х годах религиозным целителем для помощи детям с эпилепсией, эта диета вызывает состояние, имитирующее голодание.
В современном мире кетогенной диете приписываются различные лечебные свойства и, в связи с этим она, стала трендовой диетой с миллионами пользователей по всему миру. Цель данного обзора рассмотреть имеющиеся доказательства о пользе и эффективности использования диет с повышенным содержанием жиров для здоровья человека.
Актуальность
Ожирение считается пандемией, которая в геометрической прогрессии усилилась в течение последних десятилетий, и, тем не менее, оно все еще остается в значительной степени неизученной и недостаточно излечимой [29]. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определяет избыточный вес и ожирение как аномальное накопление или избыток жировой массы, которое неблагоприятно влияет на здоровье человека [46].
В настоящее время во всем мире распространенность избыточного веса и ожирения может достигать 36,9% и 38,0% у мужчин и женщин, соответственно, а в развитых странах - еще выше [54]. Ожирение предрасполагает к различным расстройствам, включая резистентность к инсулину, нарушения обмена веществ (метаболический синдром), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и диабет 2 типа [33].
В борьбе с ожирением хорошо себя зарекомендовали различные диеты [11], причем именно кетогенная диета (КД) в последнее время и в очередной раз получила большую популярность [63]. Рассел М. Уайлдер, доктор медицинских наук, из клиники Майо, впервые представил KД в 1920-х годах. Он разработал KД для лечения детей с эпилепсией, узнав, что Хью Конклин, остеопат и целитель, успешно лечил детскую эпилепсию диетой с повышенным содержанием жиров [18].
По мере того, как фармацевтические фирмы разрабатывали новые эффективные противосудорожные препараты в последующие десятилетия, KД потеряла популярность, так как было легче принимать лекарства, чем усердно следить за приемом пищи. В последние годы КД вновь появилась в качестве терапевтического варианта для людей, страдающих ожирением, и стала предметом многих научных дискуссий и исследований.
Что такое кетогенная диета?
Слово диета происходит от греческого слова «δαιτα», что означает образ жизни или режим питания. В частности, диета представляет собой совокупность правил употребления пищи, а в широком понимании, диета есть метод ограничения калорийности питания. В связи с тем, что ни одна диета пока не показала, что в конечном итоге ее будет проще придерживаться [17], то ежегодно создаются новые методики (диеты) для ограничения калорийности рациона.
По заявлению адептов КД, в рационе резко ограничивают потребление углеводов, заменяя потерянные калории жирами, сохраняя при этом нормальное потребление белка. Традиционная КД состоит из 80% жира, 15% белка и 5% углеводов [53]. Многие исследователи заметили, что эффекты понижения углеводов с сочетанным повышением жира и белка сходны с эффектами голодания [31]. Причем теория всасывания макронутриентов вполне объясняет это, так как за час может всосаться 120ккал (14г) жирных кислот и от 12 до 40 ккал (от 3 до 10 г в зависимости от источника) белка [4]. Повышая градиент белка и жира в рационе питания мы невольно существенно ограничиваем калорийность дневного рациона, что приводит к аналогичным последствиям различных диет или голодания.
Один из вопросов который подымают многие исследователи КД (так как нет данных, объективно подтверждающих точку от которой начинается кетоз), на каком уровне кетонов находятся люди в кетозе? В научной литературе существует следующая система: <0,3 ммоль/л бета-гидроксибутирата (БГБ): нет кетоза; 0,3–0,49 ммоль/л БГБ: пограничный кетоз; ≥0,5 ммоль/л БГБ: кетоз [25, 39]. Эта система не идеальна, так как некоторые исследователи используют точку начала кетоза 0,3 ммоль/л БГБ [65], в то время как другие используют 1 ммоль/л БГБ [6]. Также достаточно сложно удержать уровень кетоновых тел более 0,5 ммоль/л БГБ в течение долгого времени, так как люди, которые остаются без наблюдения, обычно плохо соблюдают комплаенс.
Многие исследования показали, что люди часто говорят, что они ели меньше углеводов, чем на самом деле [2, 7]. В научных исследованиях существует два распространенных сценария, когда люди хорошо придерживаются диеты: а) люди с высокой мотивацией (например, элитные спортсмены); б) исследования, где участникам предоставляется еда или люди в метаболических отделениях (например, в больницах), где исследователи внимательно следят за участниками. Они могут есть только ту пищу, которую им дают. Это принудительное соблюдение комплаенса которое не отражает приверженность в реальной жизни.
Интересное наблюдение продемонстрировали Cerniuc и соавторы, наблюдая изменения уровней кетонов в крови в первый и второй день голодания [8]. Они отметили повышение уровней кетоновых тел в крови в первый день поста, а во второй зафиксировали метаболическую адаптацию, которая сопровождалась снижением значений БГБ и повышением концентрации глюкозы в крови, а также с одновременным снижением частоты возникновения нежелательных эффектов, таких как головокружение, дрожь, тахикардия и тошнота.
Кому выгодная концепция кетогенной диеты?
После популяризации КД, потребление масла увеличивалось в мировом масштабе на 2-4% в год, а продажи цельного молока выросли на 11% в первые шесть месяцев 2015 года в США, согласно отчету «Credit Suisse» [44]. Также масло и сливки обычно пропагандируются адептами КД как «Здоровые продукты» и в результате этого в Норвегии использование масла увеличилось на 24% за период 2009-2012 год [60]. Также есть две компании, которые участвуют в научных исследованиях КД — это «Virta Health» и «Prüvit». Они продают продукты (экзогенные кетоны), книги о низкоуглеводных диетах, нанимают про-кето ученых и финансируют исследования. Интересен пример исследований о влиянии КД на здоровье человека, которые имеют зачастую абсолютно противоположные выводы (табл. 1).
Таблица 1.
Влияние КД на здоровье человека
| Исследование | Позитивный результат | Конфликт интересов |
| Ludwig D, 2018[34] | Есть | Есть |
| Creighton BC, 2018 [10] | Есть | Есть |
| Bhanpuri NH, 2018 [3] | Есть | Есть |
| Retterstol K, 2018 [52] | Нет | Нет |
| Sremanakova J, 2018 [57] | Нет | Нет |
| Dias CB, 2017, [14] | Нет | Нет |
Кетогенная диета и заболевания сердечно-сосудистой системы
Роль низкоглеводных диет с высоким содержанием жира в отношении воздействия на здоровье широко обсуждается в научной литературе [35], а также роль насыщенных жирных кислот (НЖК) в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца [26]. Известно, что различные виды карнивор-диет (модификации КД) используют в своем рационе только животную пищу, которая богата НЖК. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) Mozaffarian D [43], также мета-анализы ВОЗ [41], Te Morenga L [59], Panth N [48] и крупное когортное исследование Praagman J [50] с участием 55.425 человек показали связь НЖК с общим уровнем холестерина, а также артериальным давлением, ИБС и риском инфаркта миокарда.
Еще один мета-анализ который состоял из 11 РКИ и 1369 участников, использующих диету с содержанием менее 20 % углеводов, наблюдал увеличение ЛПНП в сыворотке крови [36], а РКИ Retterstol и соавторов показало, что КД в течение трех недель увеличивала ЛПНП на 44% по сравнению с контролем [52]. Дополнительно 7 из 39 участников прекратили участие в исследовании из-за несерьезных побочных эффектов: головной боли и/или повышенной усталости, но были также два серьезных неблагоприятных случая миокардиопатии и аутоиммунного тиреоидита.
О влиянии различных модификаций карнивор-диет на здоровье человека сообщает исследование Burkert NT и соавторов, где они показывают повышенный уровень заболеваний: астмы, диабета, шума в ушах, гипертонии, инфаркта миокарда, инсульта, артрита и болезней мочеполовой системы [5].
Также известно, что после приема жирной пищи у людей с нормальным весом и ожирением сильно вырастает уровень триглицеридов и хиломикронов в крови [62]. Доказательства, накопленные за эти годы, показывают, что постпрандиальная липемия может модулировать функцию эндотелия и гомеостатические переменные, включая факторы свертывания крови, функцию тромбоцитов и провоспалительную экспрессию цитокинов [15]. Также жирные кислоты могут быть вредными, если они превышают циркуляцию, то есть, избыточное потребление жиров может вызвать липотоксическое состояние, включающее активацию различных воспалительных путей. Уже через один час после употребления высокожирной пищи активируется ядерный фактор NF-κB ключевой регулятор индуцированного жиром воспаления из-за активации рецепторов клеточной поверхности свободных жирных кислот (СЖК) [32].
Также повышенная концентрация СЖК после приема жирной пищи, приводит к увеличению экспрессии провоспалительных медиаторов, включая интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкин-8 (IL-8) [66]. Реакция на избыток СЖК может включать в себя различные неблагоприятные исходы, такие как сосудистые воспаления, резистентность к инсулину или рекрутирование воспалительных клеток [30]. Поэтому Ooi и соавторы в 2011 году предложили «Липемический индекс (lipemic index)» для измерения влияния разных блюд на постпрандиальную липемию [47]. Они предположили, что разработка критерия ранжирования продуктов на основе гликемического индекса и липидных реакций могут помочь потребителям сделать более здоровым их рацион питания и избежать осложнений со здоровьем.
Кетогенная диета и эпилепсия
Эпилепсия является распространенным излечимым неврологическим заболеванием, проявляющееся в предрасположенности организма к внезапному возникновению судорожных приступов [9]. Хотя большинство людей с эпилепсией получат хороший ответ и освободятся от судорог при лечении противоэпилептическими препаратами (ПЭП), примерно у 30% людей с эпилепсией будут продолжаться приступы даже при приеме нескольких ПЭП [22].
Известно, что неконтролируемые судороги представляют значительный риск для качества жизни больного [61], а неконтролируемые тонико-клонические припадки, являются одним из самых сильных факторов риска внезапной смерти при эпилепсии [45]. Научная оценка диетических манипуляций при эпилепсии, впервые была опубликованная Guelpa и соавторами в 1911 году [24], а затем Geyelin в 1921 году [20] подтвердила, что судороги могут прекратиться при абсолютном голодании, но ни одно из исследований не было РКИ.
Также Wilder в 1921 году предположил, что диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов будет похожа на голодание [65]. Поэтому до введения ПЭП (Merritt 1938), КД использовалась у детей (и взрослых), для лечения эпилепсии [37]. Хотя противосудорожное действие КД остается неясным, было предложено множество биохимических теорий для возможного действия диеты.
Одна из главенствующих теорий предполагает, что противосудорожное действие кетоновых тел происходит в результате уменьшения оттока аланина, изменения заряда воды и дисбаланса электролитов [55], что приводит к изменениям, происходящим либо в липидных мембранах нервных клеток, либо в продукции нейротрансмиттеров [56]. Систематический обзор проведенный Кокрановским сотрудничеством (Cochrane Collaboration) нашел только семь РКИ в которых приняли участие 427 детей и подростков, которые смогли включить в обзор по этой теме [37].
Авторы сообщили, что несмотря на большой стаж изучения влияния КД на приступы эпилепсии, ограниченное количество исследований, небольшой размер выборки и педиатрическая популяция привели к низкому общему качеству доказательств. Были отрицательные эффекты во всех исследованиях и для всех вариаций КД, таких как кратковременные желудочно-кишечные расстройства и долгосрочные сердечно-сосудистые осложнения. Показатели несоблюдения комплаенса оставались проблемой для всех типов КД и во всех исследованиях, причинами этого были отсутствие наблюдаемой эффективности и диетическая толерантность. Также не было данных, соответствующих критериям включения, подтверждающих клиническое использование КД у взрослых с эпилепсией.
Кетогенная диета и неалкогольная жировая болезнь печени
Неалкогольная жировая болезнь печени является одним из многих клинических последствий ожирения и увеличивает риск развития диабета примерно в 5 раз и встречается примерно у 2/3 пациентов с диабетом 2 типа. Способность диеты с таким высоким содержанием жира (иногда ~ 90% ккал/из жира) нарушать толерантность к глюкозе несколько удивила многих исследователей, так как всего 3 дня КД вызывает накопление жира в печени и приводит к резистентности печени к инсулину [28].
Важность этого быстрого накопления жира в печени заключается в том, что ранние нарушения гомеостаза глюкозы обычно являются результатом неспособности инсулина подавлять выработку глюкозы в печени, что приводит к снижению толерантности к глюкозе, в то время как резистентность к инсулину в мышечной и жировой тканях занимает больше времени [51]. Grandl G и соавторы сравнили влияние КД (~90% ккал из жира, 9% ккал из белка, >1% ккал из углеводов) на гомеостаз глюкозы у мышей. Они показали, что, хотя животные, получавшие KД, кажутся здоровыми в голодном состоянии, они проявляют пониженную толерантность к глюкозе в большей степени, чем животные, получавшие традиционную диету [23].
Важно отметить, что непереносимость глюкозы была связана с резистентностью к инсулину в печени и, как следствие, неспособностью инсулина подавлять выработку глюкозы в печени. Эти данные, наблюдаемые после всего 3 дней КД, почти полностью повторяют фенотипы, наблюдаемые после более 5 недель кето-интервенции которые провели Medak и соавторы, и согласуются с другими данными, демонстрируя быстрое накопление жира в печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и его связь с резистентностью к печеночному инсулину и повышенным выходом глюкозы [40].
Кетогенная диета и понижение массы тела
Когда человек начинает КД, то в его организме происходит следующие изменения именуемые «Кето-слив (Keto-Flush)». Очевидный парадокс в том, что потребление продуктов с высоким содержанием жиров приводит к потере веса и это связано с серьезным ограничением запасов гликогена, что приводит к выведению связанной воды [1] или к индуцированному кетозом диурезу [49].
Также кетоновые тела фильтруются почками как невосстанавливающиеся анионы. Их присутствие в почечных люменальных жидкостях увеличивает дистальную подачу натрия в просвет и, следовательно, увеличивает почечный натрий и потерю воды [13]. Поэтому потеря веса в 1-2 кг, наблюдаемая при мобилизации гликогена (в печени и мышцах) и индуцированным кетозом диурезом (повышенная доставка натрия в дистальный просвет почки с помощью кетонов, вызывающих потерю воды), часто происходит при КД [42]. Gomez-Arbelaez и соавторы показали, что пациенты на КД понижали не только общую воду организма, но и мышечную массу [21].
Также в исследовании проведенном Garbow и соавторами было показано статистически значимое понижение мышечной массы у мышей в период использование КД [19]. Более того, другое исследование показало, что мыши, которых кормили КД в течение 80 недель, сначала потеряли вес, но через 18 недель их вес вернулся к исходному уровню, а затем постепенно увеличивался [16]. Нам кажется удивительным, что не одно исследование не учитывает фактическую калорийность рациона людей и животных, которые используют ≈90% жирных кислот в рационе. Согласно теории всасывания нутриентов [4], за час может всосаться до 120 ккал СЖК или 400 ккал глюкозы, на этом фоне странными кажутся утверждения, что КД имитирует «режим голодания (starvation mode)» [64], когда на самом деле она приводит к реальной голодовке.
Выводы
Исследования на людях и на животных показывают, что полезные свойства КД сильно преувеличены (большинство исследований имеют финансирование компаниями «Virta Health» и «Prüvit» или конфликт интересов авторов исследования). Что касаемо полезных свойств для здоровья, то на данный момент можно утверждать, что КД не является лучшим решением для коррекции состава тела [21], борьбы с эпилепсией [37], лечении рака [57], сахарного диабета [12] и дислипидемии [52]. Также КД нарушает метаболизм железа у спортсменов [38], что может приводить к понижению работоспособности, дополнительным затратам на диагностику и на железосодержащие препараты. КД не показана при беременности, так как она ухудшает эмбриональное развитие, замедляя рост внутренних органов [58] и может дать положительный тест на алкоголь [27].
В заключении хотелось бы отметить, что: 1) любой тип диеты, приводящий к снижению потребления энергии, приведет к потере веса и соответствующим благоприятным метаболическим и функциональным изменениям; 2) краткосрочные исследования КД показывают как благоприятные, так и неблагоприятные эффекты; 3) длительное соблюдение КД представляется трудным для простых людей. Некетогенная диета, обеспечивающая 100-150 г углеводов в день под хорошим контролем или использование любого питания в рамках дневной калорийности, может быть более практичным и эффективным методом; 4) На данный момент отсутствуют данные, подтверждающие долгосрочную эффективность, безопасность и пользу для здоровья от КД (поэтому любая рекомендация должна рассматриваться в этом свете).
Литература
1. Astrup A, Meinert Larsen T, Harper A. Atkins and other low-carbohydrate diets: hoax or an effective tool for weight loss? Lancet. 2004 Sep 4-10;364(9437):897-9.
2. Bartholome LT, Peterson RE, Raatz SK, Raymond NC. A comparison of the accuracy of self-reported intake with measured intake of a laboratory overeating episode in overweight and obese women with and without binge eating disorder. Eur J Nutr. 2013 Feb;52(1):193-202.
3. Bhanpuri N. H., Hallberg S. J., Williams P. T., McKenzie A. L., Ballard K. D., Campbell W. W., McCarter J. P., Phinney S. D., Volek J. S. Cardiovascular disease risk factor responses to a type 2 diabetes care model including nutritional ketosis induced by sustained carbohydrate restriction at 1 year: an open label, non-randomized, controlled study. Cardiovasc Diabetol. 2018 May 1;17(1):56.1–16.
4. Bilsborough S, Mann N. A review of issues of dietary protein intake in humans. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2006 Apr;16(2):129-52.
5. Burkert NT, Muckenhuber J, Großschädl F, Rásky E, Freidl W. Nutrition and Health – The Association between Eating Behavior and Various Health Parameters: A Matched Sample Study. PLOS ONE, February 2014, Volume 9, Issue 2, 1-7.
6. Burstal RJ, Reilly JR, Burstal B. Fasting or starving? Measurement of blood ketone levels in 100 fasted elective and emergency adult surgical patients at an Australian tertiary hospital. Anaesth Intensive Care. 2018 Sep;46(5):463-467.
7. Capling L, Beck KL, Gifford JA, Slater G, Flood VM, O'Connor H. Validity of Dietary Assessment in Athletes: A Systematic Review. Validity of Dietary Assessment in Athletes: A Systematic Review. Nutrients. 2017 Dec 2;9(12).1-26.
8. Cerniuc C, Fischer T, Baumeister A, Bordewick-Dell U. Impact of intermittent fasting (5:2) on ketone body production in healthy female subjects. Ernahrungs Umschau, 2019, 66(1): 2–9.
9. Chang BS, Lowenstein DH. Epilepsy. New England Journalf Medicine 2003;349(13):1257–66.
10. Creighton B. C., Hyde P. N., Maresh C. M., Kraemer W. J., Phinney S. D., Volek J. S. Paradox of hypercholesterolemia in highly trained, keto-adapted athletes // BMJ Open Sport Exerc Med. 2018 Oct 4;4(1):1–10.
11. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53.
12. De Koning L., Fung T.T., Liao X., Chiuve S.E., Rimm E.B., Willett W.C., Spiegelman D., Hu F.B. Low-carbohydrate diet scores and risk of type 2 diabetes in men. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 844–850.
13. Denke MA. Metabolic effects of high-protein, low-carbohydrate diets. Am J Cardiol. 2001 Jul 1;88(1):59-61.
14. Dias C. B., Moughan P. J., Wood L. G., Singh H., Garg M. L. Postprandial lipemia: factoring in lipemic response for ranking foods for their healthiness // Lipids in Health and Disease, 2017, 16:178.
15. Dias CB, Moughan PJ, Wood LG, Singh H, Garg ML. Postprandial lipemia: factoring in lipemic response for ranking foods for their healthiness. Lipids Health Dis. 2017 Sep 18;16(1):178.
16. Ellenbroek J.H., van Dijck L., Tons, H.A., Rabelink T.J., Carlotti F., Ballieux B.E., de Koning E.J.P. Long-term ketogenic diet causes glucose intolerance and reduced B- and a-cell mass but no weight loss in mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2014, 306, E552–E558.
17. Freedhoff Y, Hall KD. Weight loss diet studies: we need help not hype. Lancet. 2016 Aug 27;388(10047):849-51.
18. Freeman JM. Epilepsy’s big fat answer. Cerebrum 2013; 2013:3.
19. Garbow J.R., Doherty J.M., Schugar R.C., Travers S., Weber M.L., Wentz A.E., Ezenwajiaku N., Cotter D.G., Brunt E.M., Crawford P.A. Hepatic steatosis, inflammation, and ER stress in mice maintained long term on a very low-carbohydrate ketogenic diet. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 300, G956–G967.
20. Geyelin HR. Fasting as a method for treating epilepsy. Medical Record 1921; 99:1037–9.
21. Gomez-Arbelaez D, Bellido D, Castro AI, Ordoñez-Mayan L, Carreira J, Galban C, Martinez-Olmos MA, Crujeiras AB, Sajoux I, Casanueva FF. Body Composition Changes After Very-Low-Calorie Ketogenic Diet in Obesity Evaluated by 3 Standardized Methods. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 1;102(2):488-498.
22. Granata T, Marchi N, Carlton E, Ghosh C, Gonzalez- Martinez J, Alexopoulos AV, et al. Management of thepatient with medically refractory epilepsy. Expert Review of Neurotherapeutics 2009;9(12):1791–802.
23. Grandl G, Straub L, Rudigier C, Arnold M, Wueest S, Konrad D, Wolfrum C. Short-term feeding of a ketogenic diet induces more severe hepatic insulin resistance than an obesogenic high-fat diet. J Physiol. 2018 Oct;596(19):4597-4609.
24. Guelpa G, Marie A. [La lutte contre l’epilepsie par la desintoxication et par la re–education alimentaire]. Revue de Therapie Medico-Chirurgide 1911; 78:8–13.
25. Harvey CJDC, Schofield GM, Williden M. The use of nutritional supplements to induce ketosis and reduce symptoms associated with keto-induction: a narrative review. PeerJ. 2018 Mar 16; 6:1-19.
26. Jakobsen MU, O'Reilly EJ, Heitmann BL, Pereira MA, et al. Major types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of 11 cohort studies. Am J Clin Nutr, 2009, 89, 1425-32.
27. Jones AW, Rössner S. False-positive breath-alcohol test after a ketogenic diet. Int J Obes (Lond). 2007 Mar;31(3):559-61.
28. Jornayvaz FR, Jurczak MJ, Lee H-Y, Birkenfeld AL, Frederick DW, Zhang D, Zhang XM, Samuel VT & Shulman GI. A high-fat, ketogenic diet causes hepatic insulin resistance in mice, despite increasing energy expenditure and preventing weight gain. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 2010, 299, E808–E815.
29. Kahan SI. Practical strategies for engaging individuals with obesity in primary care. Mayo Clin Proc. 2018;93(3):351-359.
30. Kim F, Pham M, Luttrell I, Bannerman DD, Tupper J, Thaler J, Hawn TR, Raines EW, Schwartz MW. Toll-like Receptor-4 mediates vascular inflammation and insulin resistance in diet-induced obesity. Circ Res. 2007; 100:1589–96.
31. Knuiman P, Hopman MT, Mensink M. Glycogen availability and skeletal muscle adaptations with endurance and resistance exercise. Nutr Metab (Lond). 2015 Dec 21; 12:59.
32. Laine PS, Schwartz EA, Wang Y, Zhang W-Y, Karnik SK, Musi N, Reaven PD.Palmitic acid induces IP-10 expression in human macrophages via NF-κB activation. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 358:150–5.
33. Lavie CJ, Laddu D, Arena R, Ortega FB, Alpert MA, Kushner RF. Healthy weight and obesity prevention: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(13):1506-1531.
34. Ludwig D., Willett W. C., Volek J. S., Neuhouser M. L. Dietary fat: From foe to friend? Science, 2018, 362, 764–770.
35. Mann J, McLean R, Skeaff M, Morenga LT. Low carbohydrate diets: going against the grain. Lancet. 2014 Oct 25;384(9953):1479-80.
36. Mansoor N, Vinknes KJ, Veierød MB, Retterstøl K. Effects of low-carbohydrate diets v. low-fat diets on body weight and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2016 Feb 14;115(3):466-79.
37. Martin K, Jackson CF, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 9; 2:1-36.
38. McKay AKA, Peeling P, Pyne DB, Welvaert M, et al. Chronic Adherence to a Ketogenic Diet Modifies Iron Metabolism in Elite Athletes. Med Sci Sports Exerc. 2019 Mar;51(3):548-555.
39. McKenzie AL, Hallberg SJ, Creighton BC, Volk BM, Link TM, Abner MK, Glon RM, McCarter JP, Volek JS, Phinney SD. A Novel Intervention Including Individualized Nutritional Recommendations Reduces Hemoglobin A1c Level, Medication Use, and Weight in Type 2 Diabetes. JMIR Diabetes. 2017 Mar 7;2(1):1-14.
40. Medak KD, Townsend LK. Adding more fat to a high-fat diet only exacerbates hepatic insulin resistance. J Physiol. 2019 Jan 17, 1-4.
41. Mensink R.P. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. World Health Organization (2016). 1-72.
42. Miller BV, Bertino JS, Reed RG, Burrington CM, Davidson LK, Green A, Gartung AM, Nafziger AN. An evaluation of the Atkins' diet. Metab Syndr Relat Disord. 2003 Dec;1(4):299-309.
43. Mozaffarian D, Ludwig DS. The 2015 US Dietary Guidelines: Lifting the Ban on Total Dietary Fat. JAMA. 2015 Jun 23-30;313(24):2421-2.
44. Natela S, Keating G. Fat: The New Health Paradigm. Credit Suisse Research Institute AG, CH-8070 Zurich, Switzerland. 2015. www.credit-suisse.com/ researchinstitute (Accessed 09.03.2018).
45. Nilsson L, Farahmond BY, Persson PG, Thiblin I, Tomson T. Risk factors for sudden unexpected death in epilepsy: a case control study. Lancet 1999; 353:888–93.
46. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ. Tech Rep Ser. 2000;894: 1–253.
47. Ooi TC, Robinson L. Graham T, Kolovou GD, Mikhailidis DP, Lairon D: proposing a “Lipemic index” as a nutritional and research tool. Curr Vasc Pharmacol. 2011; 9:313–7.
48. Panth N, Abbott KA, Dias CB, Wynne K, Garg ML. Differential effects of medium- and long-chain saturated fatty acids on blood lipid profile: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2018 Oct 1;108(4):675-687.
49. Pogozelski W, Arpaia N, Priore S. The metabolic effects of low-carbohydrate diets and incorporation into a biochemistry course. Biochem Mol Biol Educ. 2005 Mar;33(2):91-100.
50. Praagman J, Vissers LET, Mulligan AA, Laursen ASD, et al. Consumption of individual saturated fatty acids and the risk of myocardial infarction in a UK and a Danish cohort. Int J Cardiol. 2019 Mar 15; 279:18-26.
51. Rask-Madsen C, Kahn CR. Tissue-specific insulin signaling, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32, 2052–2059.
52. Retterstol K, Svendsen M, Narverud I, Holven KB Effect of low carbohydrate high fat diet on ldl cholesterol and gene expression in normal-weight, young adults: A randomized controlled study, Atherosclerosis (2018), 1-35.
53. Rogovik AL, Goldman RD. Ketogenic diet for treatment of epilepsy. Can Fam Phys 2010; 56:540-2.
54. Ruiz JR, Lavie CJ, Ortega FB. Exercise Versus Pharmacological Interventions for Reducing Visceral Adiposity and Improving Health Outcomes. Mayo Clin Proc. 2019 Feb;94(2):182-185.
55. Schwartz RH, Eaton J, Bower BD, Aynsley-Green A. Ketogenic diets in the treatment of epilepsy: short-term clinical effects. Developmental Medicine and Child Neurology, 1989;31:145–51.
56. Schwartzkroin PA. Mechanisms underlying the antiepileptic efficacy of the ketogenic diet. Epilepsy Research 1999; 37:171–80.
57. Sremanakova J., Sowerbutts A. M., Burden S. A systematic review of the use of ketogenic diets in adult patients with cancer//J Hum Nutr Diet, 2018, 1–10.
58. Sussman D, van Eede M, Wong MD, Adamson SL, Henkelman M. Effects of a ketogenic diet during pregnancy on embryonic growth in the mouse. BMC Pregnancy Childbirth. 2013 May 8; 13:109.
59. Te Morenga L, Montez JM. Health effects of saturated and trans-fatty acid intake in children and adolescents: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017 Nov 17;12(11): 1-20.
60. Utviklingen i norsk kosthold. The Norwegian Directorate of Health. IS-2680, in, Oslo, Norway, 2017, pp. 49 pages.
61. Villeneuve N. Quality-of-life scales for patients with drug-resistant partial epilepsy [Quelles echelles de qualitede vie pour les patients ayant une epilepsie partielle pharmaco–resistante]. Revue Neurologique 2004;160(Spec No 1):5S376–93.
62. Vors C, Pineau G, Drai J, Meugnier E, Pesenti S, Laville M, Laugerette F, Malpuech-Brugère C, Vidal H, Michalski MC. Postprandial endotoxemia linked with chylomicrons and lipopolysaccharides handling in obese versus lean men: a lipid dose-effect trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:3427–35.
63. Walczyk T, Wick JY. The Ketogenic Diet: Making a Comeback. Consult Pharm. 2017 Jul 1;32(7):388-396.
64. Wilder RM. The effects of ketonemia on course of epilepsy. Mayo Clinic Proceedings 1921; 2:307–8.
65. Wilson JM, Lowery RP, Roberts MD, Sharp MH, Joy JM, Shields KA, Partl J, Volek JS, D'Agostino D. The Effects of Ketogenic Dieting on Body Composition, Strength, Power, and Hormonal Profiles in Resistance Training Males. J Strength Cond Res. 2017 Apr 7, 1-34.
66. Zhao L, Kwon M-J, Huang S, Lee JY, Fukase K, Inohara N, Hwang DH. Differential modulation of nods signaling pathways by fatty acids in human colonic epithelial HCT116 cells. J Biol Chem. 2007; 282:11618–28.
